新马合并后，新加坡开始和中央政府发生矛盾，对治国方针也有不同的看法。两地政府第一次发生公开的矛盾是在1963年12月。李光耀批评马来西亚的年度预算案没有给予提升社会状况足够的预算。新加坡的商人也开始投诉中央政府歧视他们，没有给他们和其他州属一样的利益，反而对他们实行固打制。双边经济的矛盾在1964年12月，中央政府要求新加坡将上缴中央的税收从4成增加到6成后升温。当时马来西亚财政部长说这是因为印尼的对抗活动而导致军备预算案增加。同月，中央政府宣布将关闭新加坡的中国银行的分行，原因是中国银行在资助马来亚共产党的武装活动。

两地在政治上也有冲突，1963年，由巫统、马华和国大党组成的联盟党在中央政府的支持下参加了新加坡州选举。然而，联盟党不仅未添一席，原有的三个选区也被人民行动党夺取。1964年9月，由于印尼特务的挑拨离间，新加坡又发生了严重的种族暴乱。“马来人至上”的观念也逐渐走向了舞台的中心。非马来人的政党都公开表示反对“种族主义” 的信条。当时第一任首相东姑阿都拉曼担心华人会主宰马来西亚的政治及经济环境，他认为，解决两个族群冲突的最好办法就是以华人为主体的新加坡独立出去，以保证马来族的统治。于是，以巫统为首的执政联盟在国会紧急通过修改宪法，以126票赞成、0票反对将新加坡驱逐出马来西亚。

1965年8月9日，新加坡脱离马来西亚，成为一个有主权、民主和独立的国家。同年12月22日，新加坡成为共和国，尤索夫·宾·伊萨克出任首任总统。建国以后，新加坡人民的集体危机感成经济奇迹原动力，靠着勤奋的打拼在逆境中求得生存。

新加坡在建国后寻求国际承认，于1965年9月21日加入联合国。同年10月新加坡加入英联邦。1967年新加坡也协立东盟。作为一个蕞尔小国，世界对于新加坡是否能继续存在表示疑问，除了主权纠纷，其它重要的问题包括住宅短缺，缺乏土地与天然资源。失业率当时高达12%。

新加坡为了求存求活，开始一连串的措施来发展工业及经济。于1961年设立的经济发展局致力于实行国家经济发展方针，重视制造业，裕廊工业区正式成立，并在加冷、大巴窑等地建立轻工业基地。为了吸引外资，政府决定给予外国企业优惠。同年，经济发展局重组，裕廊镇管理局以及新加坡发展银行也在该年成立。工业化之迅速使得新加坡的制造业在十年内成为世界主要电子产品出口国。虽然新加坡的国内政治上的自由空间逐渐被压制，经济上却取得高速发展，很快成为东南亚重要的金融和转口贸易中心，成为当时的“亚洲四小龙”之一。与此同时，人民的生活水平也得到大幅度提高，住房、教育、交通等问题都得到解决。

吴作栋在1990年11月接替从1959年开始执政的李光耀，成为新加坡第二位总理。新加坡在1993年举行第一次民选总统选举，王鼎昌出任第一任民选总统。纳丹于1999年出任新加坡第二任民选总统。2011年8月总统选举成绩揭晓，陈庆炎仅以0.34%(7269票)微差的优势领先陈清木和另外两位候选人，当选为第三任新加坡民选总统。