中世

1496年，本愿寺莲如在大阪修建石山本愿寺。石山本愿寺附带有庞大的寺内町，聚集有众多人口。当时，上町台地尖端有一个称为小坂的地名，这就是“大坂”的语源。其后，御坊周围发展成为寺内町，奠定了现今大阪的基盘。

在战国时期，大阪是兵家必争之地。1570年开始，织田信长和石山本愿寺之间爆发了长达10年的石山合战，最后两者讲和，信长退出本愿寺。不过信长在退出本愿寺之前烧毁了本愿寺的建筑。

近世

1583年，丰臣秀吉在旧石山本愿寺的土地上修建大坂城，以大阪作为其统治的中心城市。

江户时代，从一片焦土中复兴的经济都市大坂成为驰名全日本的“天下厨房”。当时，大阪成为集散全国物资的“流通据点”，并成为开展国际贸易的日本最大的经济都市，堂岛稻米市场的行情被作为全日本行情的标准。

1868年，大阪正式开港，并在川口地区设旧川口居留地供外国人居住。外国人带来西洋的最新文化，使得大阪开始进入近代时期。

近现代

19世纪60年代明治维新之后，新政府将造币厂和炮兵工厂设在大阪，其中大阪造币局是当时世界最大的造币局。

1899年，大阪正式设市。

1903年，大阪市电开始通车。次年，民营业者开通了公车路线。大阪的交通亦进入近代化时期。

19世纪末期开始，随着重工业和纺织工业的发展，大阪逐渐由一座商业城市变为工厂林立的工业城市。

1903年，大阪举行第五届内国劝业博览会。这次博览会是日本首次使用彩灯照明的博览会，一时引起轰动，也显示出大阪的摩登的景象。

1925年，大阪市在和附近的数个町村合并之后，面积以及人口都成为日本排名第一的都市。

1956年，大阪市成为首批政令指定都市之一。

1970年，大阪市郊的吹田市举办了世界博览会。