历史上圣路易斯是印第安人的皮毛交易集市口岸和美国最大的牛市场，后来发展为美国皮革制鞋工业的中心。1764年，法国冒险家兼商人皮尔·莱克利德从新奥尔良来到圣路易斯的发祥地——密西西比河与密苏里河的汇流处，当时法兰西帝国日趋衰落，他抱着摆脱英国殖民者控制建立法国式的最后一座城市的愿望，在密西西比河西岸建立了初期的城市雏形。为了纪念法国国王圣路易斯九世，就将该地命名为圣路易斯。

南北战争后，由于铁路的修建，交通和工商业迅速发展，圣路易斯市成为水陆交通的枢纽和向西部地区发展的重要基地。圣路易斯市经济腹地广大，交通和用水条件十分优越，附近地区又有丰富的煤、铁、石灰石和有色金属等自然资源，为近代工业发展提供了极为有利的条件。圣路易斯大都市地区有3000多家工业企业，是美国多种工业的集合体地区之一。因此，多样化、专业化和现代化是圣路易斯工业最显著的特征。汽车制造业一度在全国处于领先地位，20世纪中期以后，降为仅次于底特律的美国第二大汽车制造中心。

圣路易斯的电子仪表工业和电子技术水平相当发达，埃默森电器公司是世界上第一流的电子企业。美国最大的飞机制造公司麦克唐纳--道格拉斯总部就设在这里，世界上首先登上月球的宇宙飞船是在这里制造的，之后还制造了多艘宇宙飞船。圣路易斯的食品工业和制鞋工业也很发达，食品工业中以生产饼干和啤酒闻名全国。酿酒业垄断着全国。这里有30多家制鞋厂，为美国仅次于波士顿的第二大制鞋中心。

圣路易斯是全国最大的内河航运中心，圣路易斯也是全国第二大铁路运输的终点站，第五大航空交通枢纽和第六大卡车运输中心。市境内的港口岸线长达116公里，在密西西比河两岸有近百个现代化码头。全国有14条铁路线汇集在圣路易斯，通过该城的铁路占全国总里程的73%，许多重要的工业产品和原料燃料等通过这个枢纽与全国东西南北各站转接，市区设有17个调车8个货物装卸场地。由于圣路易斯的地理位置适中，喷气式飞机约在3个小时内便可以抵达美国大陆的大多数主要城市区域。该城与全国55个城市都有直达班机，国际机场上每天起飞的班机有250多架次。

在圣路易斯城的居民中有大量的威尔士人、德国人、意大利人和爱尔兰人的后裔。而大批的黑人则在第二次世界大战后才聚居在这里。居住在市区的黑人有20多万，占市总人口的1/3左右。由于复杂的历史背景以及多种民族聚居的原因，圣路易斯市某些地区形成了国际性的住宅区和小市镇区，其生活方式和习惯也不尽相同。

圣路易斯市坐落在河岸阶地上，地势向西升高，平均海拔138米。湿润的大陆性气候，冬寒夏热，四季分明。1月平均气温0℃左右，7月26.6℃，年平均温度为14度左右，年降水量980毫米。

1979年11月2日，圣路易斯市与南京市结为友好城市（中美第一对友好城市）;

2004年9月27日，圣路易斯市与武汉结为友好城市。

其他姊妹城市：意大利博洛尼亚、爱尔兰戈尔韦、印尼茂物、圭亚那乔治敦、法国里昂、塞内加尔圣路易斯、俄罗斯萨马拉、德国斯图加特、日本诹访市、波兰什切青、澳大利亚悉尼